Recentemente, foi aprovado pela ANVISA um medicamento que promete ser o primeiro a reduzir mortalidade cardiovascular e internações hospitalares nos últimos 20 anos.  Faz parte de um seleto grupo de drogas, comparado aos importantes estudos  CONSENSUS e SOLVD, os quais demonstraram há cerca de duas décadas os benefícios do uso de enalapril, um inibidor da enzima conversora de angiotensina (iECA) em pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFER), na época chamada de IC sistólica.

A nova droga é o LCZ696, lançada e aprovada nos Estados Unidos com o nome comercial de Entresto. O LCZ696 nada mais é do que a associação da Valsartana, bloqueador do receptor de angiotensina II (BRA) e do sacubitril que é um inibidor de neprelisina. Essa molécula degrada substâncias com propriedades vasodilatadoras e natriuréticas como bradicinina e peptídeo natriurético, aumentando sua concentração, reduzindo a pressão arterial e promovendo a natriurese.

O estudo PARADIGM-HF foi um estudo randomizado, duplo-cego, publicado em 2014 no periódico New England Journal of Medicine com uma amostra de 8442 pacientes portadores de ICFER (mais especificamente com FE <35%) em classes funcionais II a IV em tratamento ambulatorial. Todos os pacientes estavam compensados e apenas 1% dos pacientes do estudo estava em classe IV, logo o benefício desta droga nestes pacientes não estaria tão claro. Apenas 5% dos pacientes da amostra eram negros e não houve benefício claro da droga neste subgrupo. O desfecho primário analisado foi morte cardiovascular e internação por insuficiência cardíaca descompensada.

O desfecho primário ocorreu em 26,5% no grupo controle e em apenas 21,8% no grupo do LCZ696. Foi demonstrada redução de mortalidade em 16% entre os grupos controle e tratamento, sendo favorável ao braço do sacubitril. Além de entusiasmante redução de 20% de morte cardiovascular e 21% de hospitalizações.  O número necessário de pacientes tratados a ter algum benefício (NNT) foi de 21 pacientes em relação ao desfecho combinado de morte cardiovascular e internação e NNT de 30 pacientes para evitar um óbito por causa cardiovascular.

Os números são impressionantes, mas, será que o Entresto é tudo isso que promete?

A resposta é simples. Apesar de ser um trabalho com boa validade interna, ou seja, o desenho do estudo minimiza o risco de vieses e erros devido ao fato de ser randomizado, duplo-cego e a análise do desfecho primário se baseia na amostra como um todo ao invés de análises de subgrupo, o estudo apresenta algumas importantes questões que colocam em xeque o benefício da nova droga.

O NNT do estudo é superestimado, pois este estudo apresenta uma fase de run-in. Isso significa que antes do início do estudo, os pacientes foram submetidos aos dois tratamentos e só foram incluídos nos braços aqueles que toleraram as medicações. Dessa forma ao tentarmos usar a medicação na população geral é bem possível que esse NNT seja bem maior, pois alguns pacientes podem não tolerar a Sacubitril/Valsartan.

Outro problema metodológico é que o estudo terminou no meio. Devido ao tamanho do benefício, o estudo foi interrompido antes do tempo, superestimando o benefício. No entanto como todos os pacientes já haviam sido incluídos e o estudo alcançou 2.031 desfechos, a diminuição do follow-up não traz grande impacto à veracidade do estudo.

Finalmente chegamos ao ponto mais crítico do desenho do estudo. Ao estudarmos a eficácia de uma nova droga devemos compara-la com o placebo usando o mesmo tratamento padrão. No entanto, 320 mg de valsartana + sacubitril foi comparado a 20mg de enalapril + placebo. Dessa forma, o tratamento padrão otimizado do grupo intervenção foi melhor do que o tratamento padrão do grupo controle. Ao usar 320mg de valsartana x 20mg de enalapril estamos comparando um grupo que está utilizando dose máxima de uma substância versus um grupo que está utilizando a metade da dose máxima de outra substância. A primeira pergunta que devemos fazer é: por que não os dois braços do estudo não usaram a mesma substância (Valsartana, que assim como o Entresto, também é da Novartis) e a mesma dose?
A pergunta que o estudo não responde é: Será que o benefício demonstrado está relacionado à associação do inibidor de neprelisina (sacubitril) ou a um bloqueio mais eficaz do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Para justificar a comparação de valsartana com enalapril, os autores fizeram um malabarismo retórico: argumentaram que a associação de IECA e inibidor de neprelisina aumentaria o risco de angioedema, utilizaram-se para embasar esse argumento dois outros estudos OVERTURE e OCTAVE. Estes, compararam a incidência de angioedema em pacientes em tratamento com IECA e Omapatrilato (inibidor de neprelisina), porém não testaram o uso combinado de IECA com inibidor de neprelisina. Portanto, é um argumento um tanto quanto falacioso. Justificaram ainda que a dose máxima do enalapril segundo o estudo SOLVD foi de 20mg, porém no outro estudo que comprovou o beneficio do enalapril na ICFER, o CONSENSUS a dose alvo era de 40mg.

Ficam muitas perguntas e poucas respostas. Por que então não usaram valsartana nos dois grupos? Por que usaram doses diferentes? Assim como essas perguntas permanecem sem respostas, permanece sem resposta se o Entresto é mesmo tudo isso que promete. Será que o beneficio demonstrado no estudo não é apenas devido a um melhor bloqueio do sistema SRAA promovendo entre outros benefícios fisiológicos um melhor controle pressórico visto no grupo intervenção em relação ao grupo controle?

Em suma, apesar de tantas perguntas ainda sem resposta, à luz das novas evidências em quem e como devemos iniciar esta nova medicação, o LCZ696 (Entresto) deve ser iniciado em pacientes adultos com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (mais especificamente naqueles com FE < 35%), sintomáticos nas classes funcionais NYHA II a IV. Os pacientes devem já estar com terapia otimizada, ou seja, em uso de beta-bloqueador na dose máxima tolerada e antagonista do receptor de aldosterona, pressão arterial sistólica > 100 mmHg, clearence de creatinina > 30 ml/min e potássio < 5,2. Pacientes não devem fazer uso concomitante da Sacubitril/Valsartan junto com outro bloqueador do receptor de angiotensina (BRA), antagonista de aldosterona ou inibidor de renina pelo risco de insuficiência renal e hipercalemia. Pacientes que fazem uso de IECA devem suspender a medicação 36 horas antes de iniciar o tratamento com Entresto pelo risco de angioedema. Caso este ocorra, a droga deve ser imediatamente suspensa e contraindicada. A dose inicial do Entresto (Sacubitril/Valsartan) é de 49/51mg 2 vezes ao dia e se tolerada deve ser dobrada após 2 a 4 semanas para a dose plena de 97/103mg 2 vezes ao dia.

A autoria deste texto é de Bruno Bordallo Corrêa com revisão de Arthur F. Cortez